群蜂社团队正在关注外泌体行业的投资机会，借着调研项目，我们梳理了一下外泌体的医疗应用前景及产业化特征。

外泌体的生物特性使其成为肿瘤诊断液体活检中的“黑马”，并且是全球给予厚望的下一代革命性药物载体，未来想象空间巨大。因此，我们希望以通俗易懂的形式向大家介绍外泌体的生物学特征、医疗领域的应用前景、外泌体产业化的阶段以及标杆企业的商业模式。希望我们的报告能够让大家对外泌体行业的发展情况有个快速、全面的了解。

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本篇是外泌体系列研究的第二篇：外泌体的产业化现在处于什么阶段？

在第一篇“下一代革命性药物载体——外泌体是什么来头？”中，我们介绍了外泌体的基本知识，及其在疾病诊断和精准治疗领域极具想象空间的应用前景。本篇中我们将分析外泌体产业发展的背景，及其面临的机遇与挑战，更清晰地了解外泌体产业化的阶段与特征。

现阶段，外泌体行业总体呈现以下特点：基础研究井喷，产业处于萌芽阶段，竞争格局尚未成型，逐渐受到资本和跨国药企的重视。

Part 1

外泌体产业化探索：基础研究井喷，产业处于萌芽阶段，竞争格局尚未成型

外泌体的发现距今将近40年，但直到2015年“精准外泌体”概念的提出，外泌体才开始成为疾病诊断和精准治疗的研究热点，展现了巨大的应用前景。

我们先来了解下外泌体基础研究与产业化探索进程中的一些代表事件和重要的时间点，对外泌体行业的发展进程形成初步的认识。

（1）1985年，Johnstone研究组首次在体外培养的绵羊红细胞上清液中发现了一种有膜结构的小囊泡，并在1987年的论文中将其命名为Exosome。最开始外泌体被认为是细胞的代谢废物。

（2）1996年，Raposo发现类似于B淋巴细胞能分泌具有抗原提呈能力的外泌体，能携带MHC-Ⅱ类分子、共刺激分子和粘附分子。

（3）1999年，Théry等发现树突细胞也可以产生有抗原提呈能力的外泌体。

（4）2007年，Valadi等发现细胞之间可以通过外泌体中的RNA交换遗传物质，这意味着细胞可以通过外泌体影响另外一个细胞。

（5）2013年，Rothman、Schekman和Südhof等3位科学家获得诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在囊泡运输调控机制方面做出的贡献。外泌体在学术界中开始引发更大的关注。

（6）2015年，美国M.D安德森癌症中心的研究者发现早期胰腺癌患者血清中外泌体的GPC1含量显著高于正常人群。

（7）2015年，“精准外泌体”概念提出，疾病诊断与精准治疗领域的基础研究井喷，一批专注外泌体诊断与治疗方向的新兴生物科技公司先后成立。

（8）2016年，Exosome Diagnostics公司推出世界首款外泌体癌症诊断产品ExoDx Lung(ALK)，检测非小细胞肺癌的基因突变。

（9）2017年，Kamerkar等采用外泌体作为载体递送RNAi核酸干扰药物，靶向治疗胰腺癌。

（10）2020年，美国生物技术公司Codiak以外泌体作为药物递送载体的两款新药进入Ⅰ期临床，同期，Codiak公司成功在纳斯达克上市。

基础研究方面，随着囊泡运输调控机制研究的关注，以及“精准外泌体”概念的提出，2015年前后学术界对外泌体在医疗领域潜在应用的研究快速增长，为外泌体的应用与产业化探索奠定了基础。

产业阶段方面，专注外泌体诊断与治疗产品研发的生物科技公司在2015、2016年后逐渐兴起，产业整体处于技术主导的萌芽阶段，相较细胞治疗和基因治疗，外泌体的产业化阶段更加早期，已上市的产品屈指可数。目前外泌体疾病诊断相较载药治疗方向的产品化取得更大的突破，已有部分产品上市。2016年由Exosome Diagnostics研发的全球首个基于外泌体的癌症诊断产品于美国上市，可以对非小细胞肺癌患者进行筛查。而外泌体载药的新型制剂整体仍处于研发早期，尚无产品上市。Codiak研发的基于外泌体载药的抗肿瘤exoIL-12及exoSTING是极少数进入了Ⅰ期临床试验的候选药物。

产业格局方面，新兴的外泌体生物科技公司与顺势切入外泌体研发的大型制药公司并存，但竞争格局尚未定型，对于新进入者仍存在较大的机会。

图：2009-2018年胞外囊泡与外泌体领域的SCI论文年度发表数量

图：医药行业产业化阶段分布

Part 2

外泌体赛道得到资本青睐，与跨国药企合作研发的态势明朗

外泌体诊断与治疗赛道充满想象空间，国外资本提早布局，纷纷注资具有发展潜力的新兴生物技术公司。以Codiak为例，2015年成立至今，一级市场累计融资金额已经达到1.685亿美元，并且于2020年10月份在纳斯达克成功上市，成为外泌体载药细分领域的标杆企业。下表是外泌体行业的代表玩家及公司的融资情况。

表：外泌体行业公司代表及融资情况

外泌体行业的想象空间同样引起了大型药企的注意，新兴的生物技术公司与大跨国药企产业化合作的态势逐渐明朗。近年来，以礼来、武田、爵士制药为代表的大型跨国药企已经分别与拥有外泌体创新技术平台的公司达成多项高额合作，共同开发外泌体靶向疗法：

（1）礼来：2020年6月9日，礼来公司与Evox达成一项12亿美元的合作协议，利用其技术平台开发递送RNA干扰药物和反义寡核苷酸药物(ASO)的工程化外泌体，治疗中枢神经系统疾病。

（2）武田：2020年3月，武田也与Evox公司达成一项8.82亿美元的合作，利用外泌体递送蛋白质及mRNA核酸药物，治疗包括C型尼曼-皮克病在内的罕见病。Evox将负责推进临床前研究并进行临床试验的申请。

（3）爵士制药：2019年1月，爵士制药与Codiak达成了以外泌体载药为核心的血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤的新药研发合作。爵士制药同意向Codiak支付5600万美元的研究经费，并为合作的五个新药项目支付高达2000万美元的临床前开发里程碑付款，若项目实现约定里程碑，则每一个靶标再支付2亿美元款项。在I/II期临床试验结束后，爵士制药将负责后续的临床试验、新药申请以及商业化推广。

Part 3

外泌体产业化的机遇与挑战

外泌体行业的发展还处在非常早期的萌芽阶段，拥抱着巨大的发展机遇，也面临着产业化的挑战。

1、外泌体产业化的发展机遇

（1） 外泌体是肿瘤液体活检中的黑马，也是极具潜力的新一代载药制剂，是目前疾病诊断与载药技术手段的极大补充，想象空间巨大。

（2） 外泌体的生物学效应及医疗领域的应用在2015年前后引起学术界的热烈讨论，基础研究井喷，为外泌体的产业化探索奠定了基础。

（3） 外泌体的产业化处于萌芽阶段，疾病诊断领域已有少部分产品上市，但载药治疗领域仍处于研发早期，尚无产品上市。行业尚未形成明确的竞争格局，对于新进入者仍存在较大的机会。

（4） 新兴的生物技术公司与大型跨国药企产业化合作的态势逐渐明朗，外泌体创新技术与产业化经验优势互补，有利于外泌体产业化的推进。

2、外泌体产业化面临的挑战

现阶段，外泌体产业化面临最大的挑战是临床转化的技术难点与评审体系的标准化。

第一，目前只有少量企业能够实现高通量、自动化、纯度高、成本低的外泌体分离与纯化技术。

第二，外泌体研发起步晚，临床应用非常早期，自主研发有高疾病特异性的外泌体生物标记物、建立外泌体载药平台，筛选有效的外泌体药物是外泌体生物科技公司实现突破的关键点。

第三，目前国内尚未建立外泌体药物生产、临床和质量控制的标准，因此外泌体公司需要协助国家监管部门来构建相应的评审和监管的标准体系。