群蜂社团队正在关注外泌体肿瘤检测行业的投资机会，借着调研项目，我们研究分析了国外癌症早筛的两家代表企业——肠癌早筛龙头Exact Sciences，以及泛癌早筛独角兽Grail。希望我们的报告能够帮助大家快速地了解癌症早筛赛道创业公司的发展情况。

本文将向大家介绍美国泛癌早筛赛道的独角兽——Grail。Grail是基因测序巨头Illumina在2015年孵化的，专注癌症早筛技术开发的项目。2016年从Illumina内部独立出来后，在硅谷设立总部，历轮融资金额达到19.9亿美金，2020年9月被Illumina以80亿美元的对价并购。

我们希望通过分析Grail，能够帮助大家对癌症早筛创业公司的研究布局与思路，以及需要具备的核心竞争力有大致的了解。

Part 1

液体活检助力癌症早筛，Grail同步推进多个临床研究管线

液体活检是以血液、尿液等体液为基础的，非侵入式检测肿瘤相关分析物的技术。相对于传统的肿瘤检测手段（肿瘤标志物检测、内镜检查、影像学检查，以及穿刺活检），液体活检对人体的侵入性小，方便重复取样，可同时检测多种标志物，患者接受程度更高，在癌症早筛领域中更具有发展前景。

现阶段，液体活检的分析物主要包括循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）和外泌体。其中ctDNA检测是三种技术手段中相对最为成熟的，由于ctDNA是坏死或凋亡的肿瘤细胞释放到外周血中的肿瘤DNA片段，因此肿瘤患者的外周血液中可以检测到比健康人群显著更多的ctDNA。

Grail的泛癌早筛采用的就是ctDNA的检测路线，只需要抽取受试者的外周血液，对血液中的游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）进行检测，通过分析cfDNA中的ctDNA含量及其特征，即可判断该受试者是否罹患癌症以及癌症的类型。

Grail是目前癌症早筛领域中临床研究管线最为领先，纳入样本量最大的企业之一。下表是Grail主要的临床研究管线列表，从中我们可以对癌症早筛公司的研究思路和方法，以及需要储备的样本量级别形成基本的了解。

表：Grail的临床研究管线（群蜂社绘制）

为了让大家更好地理解Grail的研究布局和思路，下文中我们将会具体介绍CCGA（回顾性研究）与PATHFINDER（前瞻性研究）的相关设计。

CCGA与PATHFINDER研究计划最大的不同点在于，CCGA是回顾性研究，受试者已经通过金标准被区分为健康人群和癌症患者，通过确定两类人群cfDNA（游离DNA）甲基化特征的差异，来建立检测模型和标准；而PATHFINDER是前瞻性研究，受试者均为尚未经过诊断的健康人群，通过比较早筛产品检测的结果和后续用金标准检测的结果，来评估产品在真实的癌症早筛场景中的检测性能。

1、CCGA回顾性研究

CCGA研究计划包括三个子研究，研究的目的在于确定检测靶点、训练检测算法和进一步验证检测产品的性能。三个子研究的具体安排如下：

CCGA-1的研究目的在于选择最优的检测靶点。Grail首先用碱基突变检测、基因片段拷贝数变异检测、甲基化检测三种方法来区分健康人群和癌症患者cfDNA的差异。通过比较，Grail发现甲基化检测能够更准确地区分健康人群和癌症患者cfDNA的差异。在此基础上，Grail在近3000万个甲基化位点中，筛选出某些信息含量高、噪音低、能够准确定位肿瘤原发组织的甲基化区域，以此作为泛癌早筛的检测位点。

CCGA-2的研究目的在于训练靶向甲基化检测的算法。CCGA-2对大约6700名健康人群和肿瘤患者进行靶向甲基化检测，结果表示，Grail的泛癌早筛可以检测50多种癌症，特异性达到99.3%，假阳性率仅为0.7%。I-III期癌症患者的灵敏度约为44%，其中12种致死率高的癌症患者（如结直肠癌、食道癌、肝癌、肺癌、胰腺癌）灵敏度达到67%。在检测结果为阳性的样本中，Grail为其中96%的样本提供了原发肿瘤的定位预测，定位的准确率达到93%。

CCGA-3的研究目的在于进一步验证癌症早筛产品的检测性能。CCGA-3包含约5000名健康人群和癌症患者，目前正在开展研究。

2、PATHFINDER前瞻性研究

Grail首个泛癌早筛的前瞻性研究——PATHFINDER计划，旨在验证其癌症早筛产品在真实世界中使用的有效性。PATHFINDER将招募大约6200名50岁以上的高危人群参与试验，受试者在试验之前并未通过金标准验证其是否已经罹患癌症，以此来模拟癌症早筛在健康人群中的真实使用场景。目前该计划仍在招募受试者，并未发布研究数据。

与PATHFINDER类似，Grail开展的STRIVE、SUMMIT前瞻性研究，同样是用以验证癌症早筛产品在真实世界中的检测有效性。但不同的是，STRIVE只检测特定的乳腺癌；而SUMMIT针对的是因为吸烟而面临高患癌风险的人群。

Part 2

建立“样本数据库+算法+前瞻性研究”的核心优势，以泛癌早筛为切入口，可延伸场景多

从上文Grail的研究计划中，我们可以得知Grail积累了庞大的样本数据库，建立和持续优化检测标准和算法，开展了大样本和长周期的前瞻性研究。据此，我们认为Grail之所以能够成为泛癌早筛领域的独角兽，主要是因为其已经建立了以下三个核心优势：

（1）庞大的样本数据库。Grail构建了数十万级别的，包括人口统计、临床数据和基因组信息在内的多维度、综合性样本数据库，而且样本库还在持续积累中。

（2）检测算法的建立。数量足够多、维度足够全的样本库，有利于检测标准及模型的建立和持续优化，通过机器学习不断提高检测产品的性能。

（3）开展前瞻性研究。Grail是目前全世界开展前瞻性研究最为领先，样本规模最大的癌症早筛企业。前瞻性研究是癌症早筛产品在真实世界中有效性的验证，比回顾性研究更具临床意义。前瞻性研究的开展一是需要足够多的样本，二是随访时间需要足够长（泛癌早筛一般至少五年），在高质量样本收集与处理、研究费用等方面都有较高的门槛。

Grail以泛癌早筛为切入口，其庞大的数据库与不断完善的算法使其可延伸的商业化场景多，可以逐步打通癌症诊断、伴随监测的应用，未来甚至可能延伸至非癌疾病的检测与诊断。从公司的产品布局中（见下表），我们也可以看到Grail对未来发展方向的规划。

表：Grail的产品布局与推进计划（群蜂社绘制）

Part 3

备受投资机构青睐，成为癌症赛道独角兽

2016年，Grail从Illumina内部独立出来后，持续获得了国际资本的青睐，融资总金额达到19.9亿美金。各轮融资金额详见下表。

表：Grail历轮融资概览（群蜂社绘制）

Grail每轮融资的金额都是上亿美元级别。从Grail的研究计划中，我们可以看到，样本需求量大、随访时间长，势必导致Grail需要承担巨额的研发费用，这也是癌症早筛创业公司都会面临的问题。Grail在2018、2019年的研发费用分别达到2.23亿和1.67亿美元，2020年上半年研发费用为8720万美元。

2020年9月9日，Grail申请在纳斯达克交易所挂牌上市，股票代码为“GRAL”。同年9月21日，Illumina宣布，将以80亿美元的对价（包括35亿现金和45亿的Illumina普通股）并购Grail，届时Illumina对Grail的持股比例将从14.6%增加至93％。Grail取消IPO计划。

最初，Grail从Illumina内部孵化成立，如今再次回到Illumina的怀抱。一方面，Illumina可以利用其在临床研究、生产制造和全球市场的优势，赋能Grail加快实现产品商业化。另一方面，通过并购Grail，Illumina的产品组合将从基因测序扩展到癌症筛查与诊断，从而进一步扩大样本数据库和完善算法，强化Illumina在临床基因组学中的优势。

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